csndies（csnd博客）

2022

EHA年会

第27届欧洲血液学年会（EHA）于2022年6月9日~12日以线上+线下的形式召开，会议由欧洲血液学会主办。今年，北京协和医院李剑教授团队有1篇研究（S172）入选口头报告、2篇研究（P903和P878）入选壁报展示，分别阐释了轻链型淀粉样变性治疗进展以及浆细胞病中相对惰性的亚群分析。医脉通整理如下。

摘要号：S172

题目：淀粉样变性中与淀粉样蛋白的产生和维奈克拉敏感性相关的浆细胞功能亚群

研究背景

轻链型淀粉样变性（AL）是一种危及生命的浆细胞病，其特征是致病的骨髓浆细胞（BMPCs）会产生错误折叠的单克隆免疫球蛋白轻链，进而导致人体多个器官的不可逆损伤。目前为止，AL中有关致病BMPCs的机制以及BMPCs亚群的功能尚未阐明。

研究方法

对AL患者（n=3）的BMPCs进行单细胞RNA测序以及流式细胞术分析，并与意义未明丙种球蛋白血症（MGUS）患者（n=2）和健康对照组患者（n=21）的BMPCs进行了比较（图1）。

图1

研究结果

在AL、MGUS以及健康对照组患者中确定了7个BMPCs功能亚群，且在AL患者中，亚群5中比例较高（图2）。这些亚群具有的功能包括：DNA修复、细胞增殖、药物反应、破骨细胞分化以及免疫球蛋白生成（图3）。随后，对亚群5进行了进一步的研究，结果发现在亚群5中，淀粉样变相关基因上调，如载脂蛋白E（APOE）（图4）。

图2

图3

图4

由异常轻链定义的亚群中，异常轻链的产物上调了与中性粒细胞脱颗粒、高尔基体运输与修饰以及天冬酰胺酶N-连接蛋白糖基化相关通路。t(11;14)AL的BMPCs（对维奈克拉敏感）中观察到了高表达的细胞周期蛋白D1（CCND1）、CD79A、以及前B淋巴细胞基因3（VPREB3）；而在非t(11;14)AL的BMPCs（对维奈克拉耐药）中观察到了高表达的细胞周期蛋白D2（CCND2）、S100钙结合蛋白A6（S100A6）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CST3）（图5）。

图5

在一个独立的大量细胞RNA测序队列中（n=29），AL患者的临床亚群由功能亚群的比例确定，包括两个抓药亚群，这两个亚群与上述对维奈克拉敏感性不同的AL一致（图6）。对维奈克拉敏感的亚群包括：CCND1、CD79A和VPREB3共表达，以及一个更大的优势亚群。CCND2以及淀粉样变相关基因，包括S100A6以及CST3，均在对维奈克拉耐药的亚群中表达上调（图6）。

图6

研究结论

BMPCs的这些功能亚群为AL发病、轻链的产生和化疗疗效机制的探究提供了参考，为AL患者临床亚群的探索提供了潜在途径。

摘要号：P903

题目：达雷妥尤单抗联合硼替佐米和地塞米松治疗新诊断的MAYO 2004 3期轻链淀粉样变性患者：前瞻性II期研究

研究背景

根据ANDROMEDA试验结果，达雷妥尤单抗在AL治疗中疗效较好，但虚弱患者是否能从达雷妥尤单抗治疗中获益仍需要进一步的探究。基于此，李剑教授团队开展了一项开放标签、单中心II期临床试验，对达雷妥尤单抗在严重心脏受累的AL患者中的安全性进行了探究。

研究方法

该研究纳入了新诊断的Mayo 2004 3a和3b期AL患者。纳入标准为：患有可检测的血液疾病（基线dFLC>50mg/L）。以4周为1个治疗周期，初始治疗方案包括：达雷妥尤单抗（第1-2周期，每周静脉注射16mg/kg；第3-6周期每两周静脉注射一次；之后每4周静脉注射1次，直到12周期）、硼替佐米（第1-6周期，每周皮下注射1.3mg/m²）以及地塞米松（第1-6周期，每周20mg）。第1个周期治疗期间和从第2个周期开始的每个治疗周期结束后，对该方案疗效进行评估。当患者出现疾病进展、治疗相关毒性的严重副作用或二线治疗开始，则应该考虑停止治疗。

研究结果

从2021年5月28日至2022年1月28日，共纳入38例患者。29例患者（76.3%）为男性，中位年龄为59岁（范围：41-77岁）。中位NT-proBNP为10665pg/mL（范围：803~>35000pg/mL），中位cTnI为0.17ug/L（范围：0.07-3.07ug/L）。21例患者（55.3%）为3b期。中位dFLC为265mg/L（范围：72-2966mg/L）。24例患者（63.2%）NYHA心脏功能分级为III级或IV级。受累器官中位数为2个（范围：0-4个）。14例患者（36.8%）肾脏受累，9例患者（23.7%）肝脏受累。

治疗周期中位数为3.25个周期（范围：0.25-9个周期）。38例患者中，34例患者（89.5%）获得部分缓解或更好疗效（≥PR），18例患者（47.4%）获得完全缓解（CR），8例患者（21.1%）获得非常好的部分缓解（VGPR）。第一个周期结束时，8例患者（22.9%）达到CR，12例患者（34.3%）达到VGPR，9例患者（25.7%）达到PR，6例患者（17.1%）无效（NR）。3个月时，血液学总缓解率（ORR）为74.1%（CR率为40.7%，VGPR率为18.5%）。达首次血液学缓解的中位时间为7天（范围：7-21天），达≥VGPR的中位时间为14天（范围：7天-3个月）。3个月时，心脏缓解率为18.5%，6个月时，心脏缓解率为23.5%。中位随访4.5个月（范围：0.7-8.6个月）后，中位总生存期未达到。所有患者的6个月生存率为76.6%，3a期患者为84.7%，3b期患者为69.0%（图7）。

图7

最常见的3/4级不良事件为感染（n=8，21.1%）。5例患者（13.2%）有输注反应，其中1例患者为3级输注反应，均发生在第一次输注期间。其他严重不良事件包括3级腹泻（n=3）、气胸（n=1）、骨折（n=1）、深静脉血栓形成（n=1）、血尿（n=1）、消化道出血（n=1）、缺血性脑卒中（n=1）以及肠梗阻（n=1）。无患者因不良事件退出研究。

研究结论

该研究结果显示，达雷妥尤单抗联合硼替佐米和地塞米松在出现严重心脏受累的AL患者的治疗中表现出良好的安全性。

摘要号：P878

题目：通过染色质修饰相关基因的高突变负荷定义了浆细胞病的一个相对惰性的亚群

研究背景

浆细胞病（PCDs）包括多发性骨髓瘤（MM）、AL、POEMS综合征、MGUS等，均具有不同的临床特征。作为浆细胞恶性肿瘤，它们可能具有共同的化疗和预后相关的突变模式，但该突变模式尚未阐明。

研究方法

对163例MM患者、121例AL患者、67例POEMS综合征患者以及13例MGUS患者BMPCs中的370个基因样本进行靶向基因测序（图8），然后继续随访这些患者。

图8

研究结果

对前100个可变基因进行主成分分析，结果显示PCDs患者中有2个主要亚组，第一主成分阳性的亚组（PC_1>0）分别占AL的19.8%、MM的29.3%、POEMS的36.4%和MGUS的38.5%（图9）。在PC_1>0亚组的患者中，蛋白-蛋白相互作用网络和功能富集突出了染色质修饰基因的沉重突变负荷；因此，PC_1>0患者亚组被命名为CMGmut，另外一个患者亚组则被命名为non-CMGmut（图10）。

图9

图10

经LASSO回归模型复杂度调整，选取RUNX1和KMT2D作为MM、AL和POEMS CMGmut亚组中最显著的特征；与non-CMGmut亚组相比，RUNX1和KMT2D在CMGmut亚组中突变负荷更高（图11）。

图11

与non-CMGmut亚组相比，CMGmut亚组中MM、早期AL或POEMS患者无进展生存期（PFS）延长的可能性更大；MM和AL患者一线CyBorD治疗疗效较差（图12）。

图12

研究结论

该研究分析了MM、AL、POEMS综合征以及MGUS患者中一个相对惰性的亚群，该亚群以染色质修饰基因的高突变负荷为特征。通过检测RUNX1和KMT2D的突变负荷可以确定该亚群。CMGmut亚组患者的PFS更长且一线CyBorD治疗疗效较差。

参考来源：

1. X. Wang, et al. FUNCTIONAL SUBSETS OF PLASMA CELLS ASSOCIATED WITH AMYLOID PRODUCTION ANDVENETOCLAX SENSITIVITY IN AL AMYLOIDOSIS. 2022 EHA Annual Meeting. Abstract S172.

2. Ya-juan Gao, et al. DARATUMUMAB PLUS BORTEZOMIB AND DEXAMETHASONE IN NEWLY DIAGNOSED PATIENTS WITH MAYO 2004 STAGE 3 LIGHT-CHAIN AMYLOIDOSIS: A PROSPECTIVE PHASE 2 STUDY. 2022 EHA Annual Meeting. Abstract P903.

3. Xuezhu Wang, et al. HIGH MUTATIONAL BURDEN OF CHROMATIN MODIFYING GENES DEFINES A RELATIVELY INDOLENT SUBGROUP OF PLASMA CELL DYSCRASIAS. 2022 EHA Annual Meeting. Abstract P878.

编辑：Wenting

审校：Mia

排版：Wenting

执行：Wenting